人源可溶性重组ACE2蛋白：潜在的新冠肺炎药物 | Cell Press青促会述评

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生命科学

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作为世界领先的全科学领域学术出版社，细胞出版社特与“中国科学院青年创新促进会”合作开设“青促会述评”专栏，以期增进学术互动，促进国际交流。

本期专栏文章，由来自中国科学院微生物研究所、中国科学院青年创新促进会会员 施一，就Cell中的论文发表述评。

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自2019年12月以来，新型冠状病毒（COVID-19 virus）引发的呼吸系统疾病已影响200多个国家，累计确诊病例超过160万，其中9万余人死亡。新型冠状病毒引起43.8%患者有发热症状，可导致患者中度至重度肺部损伤，甚至多器官衰竭死亡。新型冠状病毒的暴发极大地危害着公众的健康。

基于核酸序列比对的分子进化分析显示：新型冠状病毒为β属新型冠状病毒，与急性呼吸道综合征病毒（SARS-CoV）有很多相似之处[1-5]。新型冠状病毒与SARS-CoV拥有相同的受体：血管紧张素酶2（ACE2）；新型冠状病毒的刺突蛋白能与ACE2结合，且其结合能力强于SARS-CoV的刺突蛋白[6-8]。近期有研究者发现与免疫球蛋白（Ig）或者非特异性蛋白酶抑制剂camostat mesylate融合的可溶性ACE2对载有新型冠状病毒S蛋白的假病毒具有抑制作用[8,9]。

ACE2除了在肺部细胞表达外，还在包括血管、肾、心脏和小肠等器官中有表达，这也可能解释为何一些重症病人会出现多器官衰竭。

在本期的Cell杂志预印本中，来自西班牙、瑞典、奥地利和加拿大等国家的研究团队联合发现，在Vero E6细胞中将已经通过I和II期临床的人源重组可溶性ACE2（hrsACE2）和新型冠状病毒共孵育，可使病毒的增殖速率降低1000-5000倍。在病毒感染早期加入hrsACE2，可以有效抑制人血管类器官和肾类器官中新型冠状病毒的增殖。

研究者成功从一名瑞典患者的鼻咽样本中分离出新型冠状病毒，鉴定后将病毒在Vero E6细胞中扩增培养（图1）。

▲图1  患者来源的新型冠状病毒电镜照片和分子进化树

研究者在hrsACE2存在的情况下，利用新型冠状病毒感染Vero E6细胞1小时后去除病毒与hrsACE2，继续培养细胞15小时后通过qRT-PCR检测，发现hrsACE2对新型冠状病毒的增殖具有显著的抑制作用，而鼠源性ACE2则没有这种功能，且hrsACE2对病毒增殖的抑制作用具有浓度相关性。

研究者将新型冠状病毒感染iPSC来源的毛细血管的类器官后发现，病毒在类器官中可以增殖，且产生的子代病毒具有感染力。实验发现，加入hrsACE2可以有效抑制新型冠状病毒在毛细血管类器官中的增殖，而鼠源性ACE2则不具备病毒抑制功能，且hrsACE2对细胞没有毒性作用（图2）。

▲图2  在类血管器官的新型冠状病毒感染实验

研究者利用人胚胎干细胞构建肾脏的类器官，感染新型冠状病毒后发现病毒可以在类器官中增殖，且子代病毒具有感染性。病毒感染后加入hrsACE2可有效抑制病毒的增殖，且抑制作用呈现出浓度相关性。而作为对照的鼠源性ACE2对病毒则无抑制作用，且hrsACE2对细胞没有毒性作用（图3）。

▲图3  在类肾脏器官的新型冠状病毒感染实验

该研究发现hrsACE2可以显著抑制新型冠状病毒的增殖，更可以阻断新型冠状病毒进入宿主细胞，为病毒的治疗与防控提供了新的方向。

但是该研究也有一些不足之处：

1、研究局限于病毒感染早期hrsACE2的作用，无法解答病毒感染晚期hrsACE2是否仍然具有病毒抑制功能；

2、没有研究hrsACE2是否在新型冠状病毒最主要的感染器官肺中也具有病毒抑制功能；

3、肾素血管紧张素系统是一个复杂的网络结构，受到很多种外界因素的影响，但是研究中使用的模型无法模拟这种系统。因此，hrsACE2对新型冠状病毒的抑制功能还需进一步的体外和体内研究。

本文参考文献（上下划动查看）

[1] Andersen, K.G., Rambaut, A., Lipkin, W.I., Holmes, E.C., and Garry, R.F. (2020). The proximal origin of SARS-CoV-2. Nature Medicine.

[2] Lu, R., Zhao, X., Li, J., Niu, P., Yang, B., Wu, H., Wang, W., Song, H., Huang, B., Zhu, N., et al. (2020). Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. Lancet 395, 565-574.

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[8 Wrapp, D., Wang, N., Corbett, K.S., Goldsmith, J.A., Hsieh, C.L., Abiona, O., Graham, B.S., and McLellan, J.S. (2020). Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science.

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论文摘要

We have previously provided the first genetic evidence that Angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) is the critical receptor for SARS-CoV and that ACE2 protects the lung from injury, providing a molecular explanation for the severe lung failure and death due to SARS-CoV infections. ACE2 has now also been identified as a key receptor for SARS-CoV-2 infections and it has been proposed that inhibiting this interaction might be used in treating patients with COVID-19. However, it is not known whether human recombinant soluble ACE2 (hrsACE2) blocks growth of SARS-CoV-2. Here we show that clinical grade hrsACE2 reduced SARS-CoV-2 recovery from Vero cells by a factor of 1,000-5,000. An equivalent mouse rsACE2 had no effect. We also show that SARS-CoV-2 can directly infect engineered human blood vessel organoids and human kidney organoids, which can be inhibited by hrsACE2. These data demonstrate that hrsACE2 can significantly block early stages of SARS-CoV-2 infections.

利用临床级别可溶性人源血管紧张素转化酶2抑制SARS-Cov-2对人源类器官的感染，血管紧张素转化酶2（ACE2）是SARS-CoV的关键受体，可保护肺部免受伤害，我们之前的研究为此首次提出了遗传学证据，也为SARS-CoV感染导致的严重肺衰竭和死亡提供了分子层面的解释。现在经过确认，ACE2也是SARS-CoV-2感染的关键受体。有人提出，抑制ACE2与病毒的相互作用或可用于治疗COVID-19患者。然而，重组人源可溶性ACE2（hrsACE2）能否阻止SARS-CoV-2的增殖仍是一个悬而未决的问题。在此，我们的研究显示，临床级别的hrsACE2将Vero细胞的SARS-CoV-2恢复率降低到了千分之一至五千分之一，而等价的重组鼠可溶性ACE2并未表现出任何效果。本研究还表明，SARS-CoV-2可以直接感染工程化人血管类器官和人肾脏类器官，而这一过程可被hrsACE2抑制。这些数据显示，hrsACE2可以显著地阻断早期阶段的SARS-CoV-2感染。

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评述人简介

施一

青促会会员

中国科学院微生物研究所研究员

施一：中国科学院微生物研究所研究员，中国科学院青年创新促进会会员（优秀会员），主要从事病原微生物与免疫研究，以及药物研发。

Shi Yi is a principle investigator in the CAS Key Laboratory of Pathogenic Microbiology and Immunology, Institute of Microbiology, Chinese Academy of Sciences (CAS). His long-standing interests mainly focus on the molecular mechanisms of pathogen infection and its regulation by the host, especially the emerging human-infecting RNA viruses, the interaction between receptors and ligands during immune response, and the development of countermeasures against diseases. He has published more than 90 papers in leading journals such as Nature, Science, Cell, Nature Microbiology, Nature Structural & Molecular Biology, The EMBO Journal and PNAS. He received several prestigious awards such as Excellent Young Scholar from Natural Science Foundation of China (2016), the 1st VCANBIO Award for Innovations and Breakthroughs in Life Sciences and Medicine (2016), the CAS Lu Jiaxi Young Talent Award (2014), and was selected as a member (2015) and excellent member (2019) of Youth Innovation Promotion Association of CAS.

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相关论文信息

论文原文刊载于CellPress细胞出版社旗下期刊Cell上，

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中国科学院青年创新促进会（Youth Innovation Promotion Association，Chinese Academy of Sciences）于2011年6月成立，是中科院对青年科技人才进行综合培养的创新举措，旨在通过有效组织和支持，团结、凝聚全院的青年科技工作者，拓宽学术视野，促进相互交流和学科交叉，提升科研活动组织能力，培养造就新一代学术技术带头人。

Youth Innovation Promotion Association (YIPA) was founded in 2011 by the Chinese Academy of Science (CAS). It aims to provide support for excellent young scientists by promoting their academic vision and interdisciplinary research. YIPA has currently more than 4000 members from 109 institutions and across multiple disciplines, including Life Sciences, Earth Science, Chemistry& Material, Mathematics & Physics, and Engineering. They are organized in 6 discipline branches and 13 local branches.

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